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NRG1/2生物學(xué)特性

NRG1/2基因分別位于人染色體8p21和5q13.2。

NRG1蛋白配體的多個(gè)異構體以組織特異性的方式表達。

NRG1蛋白的關(guān)鍵結構域分為三部分(圖A):EGF樣結構域N段序列(區分I型、II型和III型)和C段序列(決定其是否合成跨膜蛋白)。I型和II型NRGs有時(shí)被稱(chēng)為“Ig-NRGs”，而III型NRGs有時(shí)被稱(chēng)為“CRD-NRGs”。參與融合的NRG1亞型屬于II型其中含有β型EGF結構域，與受體結合的親和力高于α型。結合力差異也是造成NRG1 IIIβ型比NRG1 IIIα型在致癌方面重要的原因。

與NRG1蛋白相同，由于剪接位點(diǎn)不同，NRG2也有α和β兩種亞型。

 NRG1/2的結構^[1]

NRG1/2基因的生物學(xué)功能

NRG1最初作為具有細胞外EGF結構域的膜錨定前體產(chǎn)生的，蛋白水解裂解導致EGF樣結構域的釋放，從而激活ERBB3和ERBB4。

NRG1與ERBB3的相互作用可能導致異源二聚化；尤其是與ERBB2受體相互作用使得ERBB2能夠磷酸化激酶缺陷的ERBB3，并激活下游信號通路如PI3K/AKT，MAPK通路；此外，NRG1可能與ERBB4相互作用，與ERBB2/ERBB3形成同源二聚體或異源二聚體，進(jìn)一步激活多種途徑。

NRG2β是ERBB4的高親和力配體，可強烈刺激ERBB4酪氨酸磷酸化；另一方面，剪接異構體NRG2α是ERBB4的低親和力配體，不會(huì )強烈刺激ERBB4磷酸化。

 Nrg1/ErbB信號通路^[2]

NRG1/2在實(shí)體瘤的突變頻率

在對169，273個(gè)腫瘤標本的分析中，發(fā)現261個(gè)具有NRG1融合的腫瘤樣本，總體發(fā)生率為0.154%。NRG1融合最常見(jiàn)于非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺導管腺癌、結直腸癌、膽管癌、前列腺癌、膀胱癌和尿路上皮癌、食管胃癌，較少見(jiàn)于前列腺癌、軟組織肉瘤、肛門(mén)癌、涎腺癌、頭頸癌、小腸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、神經(jīng)內分泌癌、高級別膠質(zhì)瘤和黑色素瘤。乳腺癌發(fā)病率最高(0.301%)，其次為膽管癌(0.263%)、非小細胞肺癌(0.232%)、原發(fā)癌(0.215%)、導管腺癌(0.190%)、卵巢癌(0.174%)、膀胱癌(0.148%）、食管癌(0.145%)和外陰癌(0.145%)。有153個(gè)獨特的NRG1融合伙伴。最常見(jiàn)的融合伙伴是CD74(12.37%)，其次是SLC3A2(8.13%)，ATP1B1(4.59%)，和RBPMS(4.24%)^[3]。

NRG1/2融合變異在各器官疾病中的分布[4]

檢測方法

目前，有多種方法可用于檢測基因融合，比如RNA-based NGS，DNA-based NGS，RT-PCR，FISH。

 檢測方法學(xué)對比

最新的檢測共識的推薦為診斷時(shí)為晚期或轉移性實(shí)體瘤，建議進(jìn)行NRG1/2基因融合，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的浸潤性黏液性肺腺癌的強推薦進(jìn)行包含NRG1/2基因融合的NGS檢測。晚期或轉移性腫瘤患者在標準治療前或治療過(guò)程中應考慮進(jìn)行NRG1/2基因融合檢測。對于NRG1/2基因融合發(fā)生率較高的局部晚期浸潤性黏液性肺腺癌患者，新輔助治療前強烈推薦進(jìn)行NRG1/2基因融合檢測。對于NGS普及率較高的癌種推薦DNA-NGS檢測(或聯(lián)合RNA-NGS)，對于NGS普及率低的癌種推薦IHC篩查，陽(yáng)性再進(jìn)行RNA-NGS確認。

檢測共識推薦的檢測流程^[1]

以NRG1為靶點(diǎn)的治療策略

鑒于NRG1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，針對NRG1及其信號通路開(kāi)發(fā)新型抗癌治療策略具有巨大的潛力。目前，主要的治療策略包括以下幾種：

01 抗體藥物

研發(fā)特異性靶向NRG1或其受體的單克隆抗體是一種直接有效的方法。這些抗體能夠阻斷NRG1與erbB受體的結合，從而抑制下游信號通路的激活，遏制腫瘤細胞的生長(cháng)和擴散。例如，一些抗HER3單克隆抗體正在臨床試驗中進(jìn)行評估，其作用機制部分是通過(guò)阻斷NRG1與HER3的相互作用，抑制腫瘤細胞的增殖信號。

02 小分子抑制劑

針對NRG1信號通路中的關(guān)鍵激酶，如PI3K、AKT和MAPK等，開(kāi)發(fā)小分子抑制劑也是當前研究的熱點(diǎn)。這些小分子抑制劑可以進(jìn)入細胞內，直接抑制激酶的活性，阻斷信號傳導，進(jìn)而誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長(cháng)和轉移。已有多種PI3K-AKT-mTOR抑制劑和MEK抑制劑在臨床試驗中展現出一定的抗腫瘤效果，并且部分藥物已被批準用于某些癌癥的治療。

03 雙特異性抗體

雙特異性抗體能夠同時(shí)結合兩個(gè)不同的靶點(diǎn)，例如同時(shí)靶向NRG1和HER2或者HER3。這種雙特異性結合方式可以更有效地阻斷NRG1介導的信號通路，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。與單克隆抗體相比，雙特異性抗體具有更高的特異性和更強的抗腫瘤活性，有望成為治療NRG1異常激活腫瘤的新型利器。

目前，已有多項關(guān)于NRG1靶向治療的臨床試驗正在進(jìn)行中，涵蓋了多種癌癥類(lèi)型，初步結果顯示出一定的治療潛力。例如，Zenocutuzumab是的一款靶向HER3、HER2的雙特異性抗體，美國食品藥品監督管理局(FDA)已對Zenocutuzumab的生物制品許可申請(BLA)給予優(yōu)先審查，用于治療NRG1(神經(jīng)調節蛋白1融合)陽(yáng)性非小細胞肺癌(NSCLC)或胰腺癌(PDAC)，主要基于以下研究：

Zenocutuzumab治療肺癌的1/2期eNRGy臨床研究(NCT02912949)，共入組85例晚期NRG1陽(yáng)性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，根據RECISTv1.1確認的客觀(guān)緩解率(ORR)達到37.2%(29/78，95%CI：26.5-48.9)。其中，78%的患者出現靶病變縮小表現。中位緩解持續時(shí)間(DOR)長(cháng)達12.9個(gè)月，6個(gè)月DOR率高達79%^[5]。

2023 ESMO大會(huì )上報道了Zenocutuzumab治療胰腺癌的研既往究結果，共入組38例中位年齡為49歲的晚期NRG1陽(yáng)性的胰腺癌(PDAC)患者。結果顯示：確認的客觀(guān)緩解率(ORR)達到44%(95%CI：26-65)，其中1例患者獲得了完全緩解(CR)、11例達到部分緩解(PR)。81%的患者靶病變縮小，中位緩解持續時(shí)間(DOR)達9.1個(gè)月，6個(gè)月DOR率為64%^[5]。

總結

盡管仍面臨諸多挑戰，但NRG1/2作為一個(gè)極具潛力的泛癌種新靶點(diǎn)，為癌癥治療帶來(lái)了新的希望和方向。隨著(zhù)對NRG1/2信號通路研究的不斷深入、新型靶向藥物的研發(fā)以及臨床試驗的逐步推進(jìn)，相信在不久的將來(lái)，NRG1靶向治療有望成為癌癥綜合治療的重要組成部分，為廣大癌癥患者帶來(lái)更多的治療選擇和生存獲益。

參考文獻

[1] Glob Med Genet. 2024 Feb 27;11(1):86-99.

[2] Semin Cell Dev Biol. 2010 Dec;21(9):922-8.

[3] 2023 ASCO Poster：3132

[4] Trends Cancer. 2022 Mar;8(3):242-258.

[5] https://ir.merus.nl/

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