卵巢癌，特別是高級別漿液性癌(HGSC)，因其高復發(fā)率和治療挑戰性，一直是婦科腫瘤領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。鉑類(lèi)化療作為標準治療方案，在初期能有效縮小腫瘤，但其長(cháng)期效果常因耐藥和免疫抑制而大打折扣。Cancer Cell一項研究^[1,2]，為我們揭示了化療在卵巢癌治療中一個(gè)此前未被充分認識的復雜作用：化療在誘導免疫細胞浸潤的同時(shí)，也可能”背刺”這些免疫細胞，導致其功能耗竭。

研究發(fā)現化療雖然能顯著(zhù)增加腫瘤內CD8+T細胞的數量，但這些T細胞隨后會(huì )與髓系細胞發(fā)生不良互作，并通過(guò)NECTIN2-TIGIT信號通路走向功能衰竭，這為優(yōu)化卵巢癌治療策略提供了新的視角。

化療后免疫圖景的重塑：機遇與挑戰并存

研究團隊對117例HGSC患者的腫瘤樣本進(jìn)行深入分析，樣本包括未經(jīng)化療以及化療前后的配對樣本^[1]。通過(guò)多組學(xué)技術(shù)， 包括單細胞RNA測序(scRNA-seq) 、高通量組織細胞成像(t-CyCIF)和空間轉錄組學(xué)(GeoMx)，研究人員描繪了化療如何重塑卵巢癌的腫瘤微環(huán)境(TME)。

一個(gè)顯著(zhù)的發(fā)現是，化療后，腫瘤細胞的比例顯著(zhù)下降，同時(shí)多種免疫細胞，特別是具有抗腫瘤活性的CD8+T細胞，其浸潤程度大幅增加。這初步看來(lái)是一個(gè)積極的信號，暗示化療可能協(xié)同免疫系統對抗腫瘤。然而，更深入的空間分析揭示了問(wèn)題的另一面。

T細胞的"陷阱"：髓細胞富集區與功能耗竭

研究發(fā)現，化療后，新浸潤的CD8+T細胞并非均勻分布在腫瘤區域，而是傾向于從腫瘤細胞鄰近區域轉移至髓細胞富集的區域。在這些區域，CD8+T細胞與髓樣細胞(特別是巨噬細胞)的空間接觸顯著(zhù)增加。不幸的是，這種緊密互作并非總是協(xié)同抗癌，反而導致了CD8+T細胞的功能衰竭。

耗竭的T細胞表現出多種抑制性受體的高表達，如PD-1、TIGIT和LAG3。這意味著(zhù)盡管T細胞數量增多，但它們的“戰斗力”卻大打折扣，無(wú)法有效清除殘余的癌細胞。研究團隊進(jìn)一步利用Delaunay聚類(lèi)等方法識別出一種被稱(chēng)為“Myelonets”的髓樣細胞網(wǎng)絡(luò )結構，這些網(wǎng)絡(luò )顯著(zhù)驅動(dòng)了CD8+T細胞的耗竭， 并且這種耗竭狀態(tài)與患者較短的無(wú)鉑間期(PFI)相關(guān)，預示著(zhù)更差的預后。

核心機制：NECTIN2-TIGIT信號通路的"罪與罰"

在探索導致T細胞耗竭的具體分子機制時(shí)， 研究人員聚焦于配體-受體相互作用的改變。他們發(fā)現，化療后，腫瘤微環(huán)境中的細胞通訊模式從癌細胞主導轉變?yōu)榫奘杉毎鲗?。在巨噬細胞與CD8+T細胞的相互作用中， NECTIN2-TIGIT信號通路扮演了至關(guān)重要的角色。

化療初治樣本與中間型減瘤術(shù)( IDS) 樣本之間的差異^[1]

The differences between chemo-naive and interval debulking surgery (IDS)  samples

NECTIN2通常由髓系細胞(如巨噬細胞)表達，而其對應的受體TIGIT則在T細胞上表達。當這兩者結合時(shí)，會(huì )向T細胞傳遞抑制性信號，從而削弱其抗腫瘤功能。該研究強調，化療誘導的髓系細胞通過(guò)高表達NECTIN2，持續激活T細胞上的TIGIT，是導致T細胞耗竭的關(guān)鍵驅動(dòng)因素。此外，研究還注意到CD226(一種與TIGIT競爭結合NECTIN2的激活型受體)在調節CD8+T細胞與癌細胞相互作用中可能也發(fā)揮著(zhù)重要作用。

精準預測與聯(lián)合治療新策略

·預測生物標志物：高表達的NECTIN2-TIGIT信號可能作為預測免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)治療反應的潛在生物標志物。這意味著(zhù)，通過(guò)檢測這一通路的活性，醫生或許能更精準地篩選出可能從特定免疫治療中獲益的卵巢癌患者。

·新的治療靶點(diǎn)：鑒于NECTIN2-TIGIT軸在T細胞耗竭中的核心作用，靶向這一通路的藥物，如TIGIT抑制劑，可能成為克服化療后免疫抑制的新策略。

·優(yōu)化治療方案：研究結果提示，在鉑類(lèi)化療的基礎上聯(lián)合使用靶向NECTIN2-TIGIT軸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，有望逆轉T細胞耗竭，恢復其抗腫瘤活性，從而改善卵巢癌患者的治療效果和長(cháng)期生存。

研究團隊特別指出，他們使用了大量珍貴的新輔助化療(即手術(shù)前進(jìn)行的化療)患者樣本進(jìn)行腫瘤微環(huán)境免疫適應性研究，這使得研究結果更貼近臨床實(shí)際。通過(guò)精密的空間多組學(xué)分析，不僅揭示了化療后T細胞耗竭的現象，更闡明了其背后的髓系細胞驅動(dòng)機制和關(guān)鍵信號通路。

結語(yǔ)

總而言之，這項研究深刻揭示了鉑類(lèi)化療對卵巢癌免疫微環(huán)境的復雜影響。它提醒我們，化療并非簡(jiǎn)單地殺死癌細胞，其引發(fā)的免疫動(dòng)態(tài)變化同樣關(guān)鍵。通過(guò)闡明NECTIN2 -TIGIT信號通路在化療后T細胞耗竭中的核心作用，該研究為開(kāi)發(fā)更有效的卵巢癌聯(lián)合治療策略開(kāi)辟了新途徑，有望將化療的“雙刃劍”效應導向對患者更有利的一面，最終改善患者的臨床結局。

彩蛋：NECTIN2 -TIGIT信號通路

Nectin家族和Nectin-like分子（Necl）是細胞粘附分子，參與不依賴(lài)Ca2+的細胞粘附。它們廣泛表達于組織中，參與細胞粘附，如上皮細胞間和神經(jīng)元突觸連接^[3]。

Nectin家族與其配體 右側圖示中紅色（TIGIT、CD112R）代表共抑制信號分子，綠色（CD226）代表共刺激信號分子，灰色（CD96）代表共刺激及共抑制信號分子^[3]

The nectin family and its ligands. In the right figure, red (TIGIT, CD112R) represents co-inhibitory signaling molecules, green (CD226) represents co-stimulatory signaling molecules, and gray (CD96) represents both co-stimulatory and co-inhibitory signaling molecules.

Nectin家族包括4種Nectin蛋白和5種Necl分子，都是I型穿膜蛋白，具有三個(gè)Ig型胞外區域，能形成同源或異源二聚體。Nectin家族主要功能是調節細胞粘附、活化和增殖，也具有免疫調節功能。例如，CD155和CD122是共刺激信號分子CD226和共抑制信號分子TIGIT的配體，它們的相互作用可調控T細胞及NK細胞的激活水平。CD155和CD111也可作為信號分子CD96的配體，CD112R與CD112相互作用。這些信號分子相互作用過(guò)程中，受體-配體間親和力差異及二聚體形成使信號調控復雜化。

TIGIT在T細胞中顯示出多種抑制機制^[4]：

1、TIGIT結合CD155并在T細胞中觸發(fā)直接抑制信號。

2、TIGIT結合APC上的CD155以觸發(fā) L-10的產(chǎn)生并減少I(mǎi)L-12的產(chǎn)生，從而間接抑制T細胞。

3、TIGIT以比CD226更高的親和力結合CD155或破壞CD226同二聚化以阻礙CD226介導的T細胞活化。

4、TIGIT信號輸入Tregs增強了它們的免疫抑制功能。

5、來(lái)自腸道具核梭桿菌的Fap2蛋白與TIGIT結合以觸發(fā)抑制信號。

腫瘤微環(huán)境中 TIGIT 在 T 細胞中表現出多種抑制機制^[4]

Mechanisms of TIGIT inhibition of T cells in the TME

盡管TIGIT抗體在臨床試驗中已展現出一定的成效，但鑒于Nectin家族信號通路的復雜性，以及除PD-1和CTLA-4之外，針對其他共抑制受體的成功案例相對有限，因此在開(kāi)發(fā)靶向Nectin家族的免疫治療策略時(shí)，我們必須采取謹慎的態(tài)度。然而，不可否認的是，這些靶點(diǎn)確實(shí)具有顯著(zhù)的治療潛力，這需要我們進(jìn)一步進(jìn)行深入研究和數據收集。

參考文獻

[1] Cancer Cell. 2024 Dec 9;42(12):2045-2063.e10.

[2] Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): SY47–01.

[3] Annual Review of Cancer Biology.Vol. 5:203-219

[4] J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e000957.